Antikrebswirkung von Schalen- und Samenkernextrakten der Mango (Mangifera indica L.) gegen 7,12

May 23, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 7703 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Brustkrebs ist die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen. Die vorliegende Studie ist ein Versuch, die antiproliferativen und antioxidativen Wirkungen von Mangosamenkernextrakt (KE), Schalenextrakt (PE) und ihrer Kombination (KEPE) auf Brusttumoren aufzudecken, die durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen (DMBA) induziert werden. . Sieben Gruppen erwachsener weiblicher Sprague-Dawley-Ratten wurden vorbereitet, darunter C: (Kontrolle), DMBA: (Ratten wurde DMBA verabreicht), (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE): Ratten mit DMBA verabreicht und dann mit KE, PE und (sowohl KE als auch PE) bzw. (KE) und (PE) behandelt: Den Ratten wurde KE und PE getrennt verabreicht. Die Studie konzentrierte sich auf die Bewertung von Markern für endokrine Störungen [Serum-17-β-Östradiol (E2)], Apoptose [Caspase-3 und Desoxyribonukleinsäurefragmentierung (DNAF)] und oxidativen Stress [Lipidperoxidation und Antioxidantien (Glutathion, Glutathion-S -Transferase, Glutathionreduktase, Glutathionperoxidase und Superoxiddismutase)]. Die histopathologische Untersuchung und die immunhistochemische Expression von Caspase-3 und Östrogenrezeptor-α (ER-α) in Brustdrüsengeweben (MGTs) sowie die Charakterisierung von Mangoextrakten wurden bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die DMBA-Verabreichung Brusttumoren induzierte, indem sie die Zellproliferation steigerte und der Apoptose entging. Darüber hinaus verursachte die Verabreichung von DMBA oxidativen Stress durch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, die die Lipidperoxidation erhöhten und zelluläre Antioxidantien verringerten, was das Fortschreiten des Krebses ermöglichte. Im Gegensatz dazu verringerte die Behandlung mit DMBA-KE, DMBA-PE oder DMBA-KEPE die durch DMBA induzierten Brusttumoren, indem sie den oxidativen Stress durch erhöhte antioxidative Parameter reduzierten, darunter reduziertes Glutathion, Superoxiddismutase, Gesamtglutathionperoxidase, Glutathionreduktase und Glutathion S -Transferase. Außerdem verringerten verschiedene Behandlungen die Proliferation durch die Verringerung der E2- und ER-α-Expressionsniveaus. Diese Behandlungen erhöhten jedoch die Apoptose unerwünschter Zellen, da sie die Caspase-3-Aktivität und den DNAF erhöhten. All diese Veränderungen führten zur Vorbeugung von Brustverletzungen und zur Reduzierung von Brusttumoren. Dies zeigt, dass die Inhaltsstoffe von Mangoextrakten, insbesondere Phenole und Flavonoide, aufgrund ihrer potenziellen antioxidativen, antiproliferativen, proapoptotischen und antiöstrogenen Wirkung eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Brusttumoren spielen. Die 4-wöchige Verabreichung von KE und PE hatte keine nachteiligen Auswirkungen. Schlussfolgerung: KE, PE und KEPE haben jeweils eine therapeutische Wirkung gegen DMBA-induzierte Brusttumoren durch Induktion von Apoptose und Verringerung jedes der OS-, Proliferations- und Östrogeneffekte. Daher können sie eine wichtige Rolle bei der pharmakologischen Wirkung spielen.

Die Brust ist weltweit die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Brustkrebs ist in fast allen Ländern die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle bei Frauen, mit Ausnahme der wirtschaftlich am weitesten fortgeschrittenen Länder, die derzeit nach Lungenkrebs an zweiter Stelle stehen1. In unserem Land Ägypten steht Brustkrebs an zweiter Stelle nach Leberkrebs2. In den meisten Ländern steigt die Inzidenz von Brustkrebs seit mehr als 40 Jahren. In einigen anderen Ländern, darunter Nordamerika, Kanada, Australien und Frankreich, ist die Inzidenz jedoch seit 2000–2005 zurückgegangen. Im Allgemeinen sind eine frühere Erkennung und eine bessere Behandlung für den Erfolg verantwortlich3. Es wurden mehrere epidemiologische Studien zu den Risikofaktoren für Brustkrebs durchgeführt; Es ist schwierig, eine Gesamtbewertung zu formulieren, insbesondere insofern, als die identifizierten Risikofaktoren interagieren und sich unterscheiden, je nachdem, ob die Krebserkrankungen vor oder nach der Menopause auftreten und je nach ihren histologischen, biologischen (Rezeptoren) oder molekularen Eigenschaften1,2. Darüber hinaus ändert sich ihre Häufigkeit im Laufe der Zeit und von einem Bereich zum anderen. Der Grad des relativen Risikos für die meisten Faktoren erreicht ≤ 2, während die mit dem Tabakkonsum verbundenen Risikoniveaus Werte von 10 bis 20 und in einigen Fällen sogar darüber erreichen. Der Entscheidungsprozess zur Auswahl der wirksamsten Primärpräventionsmaßnahmen wird durch eine Schätzung des Risikoanteils im Zusammenhang mit einem bestimmten Faktor (basierend auf dem Risikograd und der Häufigkeit der Exposition)4,5,6 erleichtert.

Die Karzinogenese eines Tumors führt zu abnormalem Zellwachstum und Zelltod. Aktuellen Forschungsergebnissen zufolge korrelieren die Entstehung und Karzinogenese bösartiger Tumoren signifikant mit der Verhinderung von Apoptose7. Apoptose ist ein geordneter und orchestrierter zellulärer Prozess, der unter physiologischen Bedingungen abläuft, einschließlich Wachstum, Entwicklung, Fortpflanzungsalter sowie normaler Organ- und Gewebearchitektur und -funktion. Darüber hinaus besteht ein Zusammenhang zwischen Apoptose und der Entstehung bösartiger Tumoren, der Entstehung proliferativer Erkrankungen und anderen pathogenen Prozessen8. Apoptose ist im Allgemeinen durch unterschiedliche morphologische Merkmale und energieabhängige biochemische Mechanismen gekennzeichnet. Morphologische Merkmale der Apoptose sind Chromatinkondensation, Kernfragmentierung, Membranbläschen, ultrastrukturelle Modifikation zytoplasmatischer Organellen und ein Verlust der Membranintegrität9,10. Im Großen und Ganzen können bei der Apoptose drei Haupttypen biochemischer Veränderungen beobachtet werden; Aktivierung von Caspasen, DNA- und Proteinabbau sowie Membranveränderungen und Erkennung durch phagozytische Zellen9,10,11.

Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe sind in Zigarettenrauch, Fahrzeugabgasen und auf Holzkohle gegrillten Lebensmitteln enthalten12. 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA) ist eine Art polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoff, der ein lipophiles Karzinogen ist. Es kann eine Vielzahl von Krebsarten verursachen, darunter Brustkrebs, Eierstockkrebs, Leukämie usw. Mehrere Forscher nutzen DMBA häufig durch Sondenernährung, lokale Anwendung oder subkutane Injektion, um Tiermodelle (z. B. Ratten und Mäuse) für Brustkrebs zu erstellen oder Leukämie13. Zu den frühen Schritten der Tumorentstehung gehört die Hochregulierung des Arylkohlenwasserstoffrezeptors durch Cytochrom-P450-Enzyme, die DMBA in ein mutagenes Epoxid-Zwischenprodukt umwandeln, das leicht DNA-Addukte bildet. Diese Addukte sind mit DNA-Mutationen und der malignen Transformation verbunden, die vermutlich an der durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe vermittelten Karzinogenese beteiligt ist14. DMBA wirkt als starkes Karzinogen, indem es verschiedene reaktive Stoffwechselzwischenprodukte erzeugt, darunter 3,4-Diol-1,2-epoxid, was zu oxidativem Stress (OS)1 führt. OS spiegelt ein Ungleichgewicht zwischen der systemischen Expression reaktiver Sauerstoffspezies und der Fähigkeit eines biologischen Systems wider, die reaktiven Zwischenprodukte schnell zu entgiften oder den daraus resultierenden Schaden zu reparieren. Wenn der normale Redoxzustand einer Zelle gestört wird, entstehen Peroxide und freie Radikale, die alle Bestandteile der Zelle, einschließlich Proteine, Lipide und DNA, schädigen und toxische Wirkungen haben können. Sowohl Basenschäden als auch DNA-Strangbrüche werden durch OS durch den oxidativen Stoffwechsel verursacht. Reaktive Sauerstoffspezies wie Superoxidanionradikale, Hydroxylanionradikale und Wasserstoffperoxid (H2O2) werden erzeugt und sind hauptsächlich für indirekte Basenschäden verantwortlich. Darüber hinaus dienen einige reaktive oxidative Spezies bei der Redoxsignalisierung als Botenstoffe für Zellen. Daher kann OS zu Veränderungen der regulären Funktion zellulärer Signalwege führen15.

Mehrere Studien haben empfohlen, dass phytochemische Produkte eine nützliche Strategie sein könnten, um die schädlichen Auswirkungen von Karzinogenen und Mutagenen durch die Beugung von Genen zu verhindern, die mit der Kontrolle von Apoptose, Zellproliferation, Zellzyklus, Signaltransduktion, Transkriptionsregulation und Onkogenese zusammenhängen11, 12. Mango (Mangifera indica L.) wird hauptsächlich in tropischen und subtropischen Regionen auf natürliche Weise angebaut oder kultiviert. Es ist seit über 4000 Jahren ein wichtiges Kraut in den indigenen medizinischen Systemen16. Schalen und Mangokerne werden als Abfall entsorgt und stellen eine Quelle der Umweltverschmutzung dar17,18. Mangokerne und -schalen sind reich an Polyphenolen mit starker antioxidativer Wirkung18. Verschiedene Teile der Mango, wie Stängel, Rinde, Blätter und Fruchtfleisch, sind für verschiedene biomedizinische Anwendungen bekannt, darunter antioxidative und freie Radikale abfangende, entzündungshemmende, krebsbekämpfende, immunmodulatorische und hepatoprotektive Eigenschaften19,20,21,22. Mangoschalen und Samenkerne gelten als wirtschaftliche Quellen. Die aktuelle Studie ist der erste Bericht über die Bewertung der therapeutischen Rolle von Schalenextrakt (PE), Samenkernextrakt (KE) und ihrer Kombination (KEPE) auf den durch DMBA induzierten Brusttumor bei erwachsenen weiblichen Ratten (Sprague-Dawley). . Die Studie konzentrierte sich auf die Bewertung von Markern für endokrine Störung [Serum-17-β-Östradiol (E2)], Apoptose [Caspase-3 und DNA-Fragmentierung (DNAF)] und OS [Lipidperoxidation und Antioxidantien (reduziertes Glutathion (GSH)]. Glutathion-S-Transferase (GST), Glutathionreduktase (GSR), Gesamtglutathionperoxidase (t-GPx) und Superoxiddismutase (SOD)] in Brustdrüsengeweben. Außerdem die histopathologische Untersuchung von Brustgewebe und die immunhistochemische Expression von Caspase-3 und Östrogenrezeptor-α (ER-α) in Brustdrüsengeweben wurden bestimmt. Außerdem wurde die Wirkung dieser Extrakte auf gesunde Ratten untersucht, um ihre Toxizität zu bewerten. Darüber hinaus wurden die Charakterisierungen von Mangoextrakten bewertet.

Die Ergebnisse zeigten, dass der Gesamtphenolgehalt in PE und KE 5293,80 ± 0,00 bzw. 11.227,20 ± 0,00 (in mg Gallussäureäquivalent/100 g Trockenmasse) beträgt. Die HPLC-Analyse von Polyphenolverbindungen in PE und KE und ihre Konzentrationen sind in Abb. 1a, b und Tabelle 1 aufgeführt.

HPLC-Analyse von Polyphenolverbindungen in PE und KE (a & b).

Die Daten zeigten, dass PE und KE 82,11 ± 0,00 bzw. 207,12 ± 0,00 mg Quercetin-Äquivalente/100 g Trockenmasse enthalten.

Die Ergebnisse zeigten, dass die gesamten antioxidativen Kapazitäten von PE und KE 88,230 ± 0,001 bzw. 280,800 ± 0,001 mg Ascorbinsäureäquivalente/100 g Trockenmasse betragen.

Der Gesamtproteinspiegel bei Ratten, denen DMBA verabreicht wurde, war im Vergleich zur C-Gruppe nicht signifikant um etwa 0,2 % verringert (Tabelle 2). Ratten, die nach DMBA-Verabreichung mit KE und PE behandelt wurden [(DMBA-KE)- und (DMBA-PE)-Gruppen] zeigten im Vergleich zur DMBA-Gruppe eine nicht signifikante Abnahme des Gesamtproteinspiegels um etwa 7,3 % bzw. 0,42 %. Die Behandlung mit sowohl KE als auch PE nach DMBA-Verabreichung (DMBA-KEPE) erhöhte den Gesamtproteinspiegel im Vergleich zur DMBA-Gruppe nicht signifikant um etwa 3,8 %. Die getrennte Verabreichung von KE oder PE erhöhte den Gesamtproteinspiegel nicht signifikant um etwa 2,78 % bzw. 1,1 % im Vergleich zur C-Gruppe.

Abbildung 2A zeigt, dass das Körpergewicht der Ratten nach DMBA-Verabreichung im Vergleich zur C-Gruppe deutlich verringert war. Allerdings verbesserte die Behandlung mit KE, PE und KEPE nach DMBA-Gabe das Körpergewicht der Ratten. Die getrennte Verabreichung von KE und PE an gesunde Ratten hatte keinen Einfluss auf das Körpergewicht. Ansonsten waren die Gewichte der rechten und linken MGTs bei Ratten, denen DMBA verabreicht wurde, im Vergleich zur C-Gruppe erhöht (Abb. 2B, C). Während ihr Gewicht bei Ratten, die mit KE, PE und KEPE behandelt wurden, nach DMBA-Verabreichung verringert war. Auch die getrennte Verabreichung von KE und PE hatte keinen Einfluss auf das Gewicht des rechten und linken MGTs (Abb. 2B, C). Die DMBA-Verabreichung verursachte im Vergleich zur C-Gruppe eine signifikante Erhöhung der rechten und linken MGTs in % des Körpergewichts (Abb. 2D, E). Während der Behandlung mit KE, BE oder KEPE nach DMBA-Verabreichung verringerten sich die rechten und linken MGTs in % des Körpergewichts im Vergleich zur DMBA-Gruppe signifikant. Die alleinige Verabreichung von KE oder PE verursachte im Vergleich zur C-Gruppe einen nicht signifikanten Anstieg der rechten und linken MGTs in % des Körpergewichts (Abb. 2C, D).

Wirkung von 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen (DMBA), KE, PE und (KEPE) auf das Gesamtkörpergewicht und das Gewicht der Brustdrüsen. (A): Gesamtkörpergewicht; (B): Gewicht des rechten MGT und (C): Gewicht des linken MGT. Wo Gruppe C-Kontrolle: Ratten wurde oral eine Einzeldosis von 4 ml Sesamöl/kg KG verabreicht; Gruppe (DMBA): Ratten wurde oral (80 mg/kg) DMBA als Einzeldosis verabreicht; Gruppe (DMBA-KE): Ratten, die nach der 9. Woche der DMBA-Verabreichung 4 Wochen lang mit KE behandelt wurden; Gruppe (DMBA-PE): Ratten, die nach der 9. Woche der DMBA-Verabreichung 4 Wochen lang mit PE behandelt wurden; Gruppe (DMBA-KEPE): Ratten, die nach der 9. Woche der DMBA-Verabreichung 4 Wochen lang sowohl mit KE als auch mit PE behandelt wurden; Gruppe (KE): Ratten, die nur 4 Wochen lang mit KE behandelt wurden; Gruppe (PE): Ratten, die nur 4 Wochen lang mit PE behandelt wurden. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SD für sieben Ratten angegeben. Werte mit unterschiedlichen Buchstaben unterscheiden sich signifikant bei p ≤ 0,05 (a: Signifikant mit C-Gruppe; b: Signifikant mit DMBA-Gruppe; c: Signifikant mit DMBA-KE-Gruppe; d: Signifikant mit DMBA-PE-Gruppe; e: Signifikant mit DMBA- KEPE-Gruppe; f: Signifikant mit KE-Gruppe).

Die Caspase-3-Aktivität war in der DMBA-Gruppe im Vergleich zur C-Gruppe signifikant um etwa 33,6 % verringert (Abb. 3a). Allerdings war seine Aktivität in den Gruppen (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE) im Vergleich zur DMBA-Gruppe um etwa 57,3 %, 31,5 % bzw. 40 % erhöht. Die PE-Verabreichung verringerte die Caspase-3-Aktivität nicht signifikant um etwa 6 % im Vergleich zur C-Gruppe, während KE keine Wirkung hatte.

Wirkung von 7, 12-Dimethylbenz[a]anthracen (D), KE, PE und (KEPE) auf die Marker für Apoptose und oxidativen Stress. Caspase-3-Aktivität (a); Prozentsatz der DNA-Fragmentierung (b); MDA (c); GSH (d); SOD-Aktivität (e); t-GPx-Aktivität (f); GSR-Aktivität (g) und GST-Aktivität (h) in Brustdrüsengeweben von Ratten. Wo Gruppe C-Kontrolle: Ratten wurde oral eine Einzeldosis von 4 ml Sesamöl/kg KG verabreicht; Gruppe (DMBA): Ratten wurde oral (80 mg/kg) DMBA als Einzeldosis verabreicht; Gruppe (DMBA-KE): Ratten, die nach der 9. Woche der DMBA-Verabreichung 4 Wochen lang mit KE behandelt wurden; Gruppe (DMBA-PE): Ratten, die nach der 9. Woche der DMBA-Verabreichung 4 Wochen lang mit PE behandelt wurden; Gruppe (DMBA-KEPE): Ratten, die nach der 9. Woche der DMBA-Verabreichung 4 Wochen lang sowohl mit KE als auch mit PE behandelt wurden; Gruppe (KE): Ratten, die nur 4 Wochen lang mit KE behandelt wurden; Gruppe (PE): Ratten, die nur 4 Wochen lang mit PE behandelt wurden. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SD für sieben Ratten angegeben. Werte mit unterschiedlichen Buchstaben unterscheiden sich signifikant bei p ≤ 0,05 (a: Signifikant mit C-Gruppe; b: Signifikant mit DMBA-Gruppe; c: Signifikant mit DMBA-KE-Gruppe; d: Signifikant mit DMBA-PE-Gruppe; e: Signifikant mit DMBA- KEPE-Gruppe; f: Signifikant mit KE-Gruppe).

Der DNAF-Spiegel in DMBA war im Vergleich zur C-Gruppe signifikant um etwa 22,4 % verringert (Abb. 3b). Allerdings waren die Werte in den Gruppen (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE) im Vergleich zur DMBA-Gruppe signifikant um etwa 52,8 %, 43,6 % bzw. 47,9 % erhöht. Die getrennte Verabreichung von KE oder PE erhöhte den DNAF nicht signifikant um etwa 2,5 % bzw. 0,55 % im Vergleich zur C-Gruppe.

Die Verabreichung von DMBA erhöhte den Serum-E2-Spiegel im Vergleich zur C-Gruppe signifikant um etwa 29 % (Tabelle 2). Im Gegensatz dazu waren die E2-Werte in den Gruppen (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE) im Vergleich zur DMBA-Gruppe signifikant um etwa 53,5 %, 27 % bzw. 35,3 % verringert. Der E2-Spiegel war in der KE-Gruppe (signifikant um etwa 52,2 %) und in der PE-Gruppe (nicht signifikant um etwa 8 %) im Vergleich zur C-Gruppe verringert.

Die DMBA-Verabreichung erhöhte den MDA-Spiegel im Vergleich zur C-Gruppe äußerst signifikant um etwa 154 % (Abb. 3c). Ansonsten waren die MDA-Werte in den Gruppen (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE) im Vergleich zur DMBA-Gruppe signifikant um etwa 33,5 %, 39,6 % bzw. 47,4 % verringert. Die getrennte Verabreichung von KE und PE erhöhte die MDA-Spiegel im Vergleich zur C-Gruppe nicht signifikant um etwa 3,65 % bzw. 1 %.

Die DMBA-Verabreichung senkte den GSH-Spiegel im Vergleich zur C-Gruppe signifikant um etwa 37 % (Abb. 3d). Die GSH-Werte in den Gruppen (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE) waren um etwa 3 % (nicht signifikant), 34 % (signifikant) bzw. 16 % (nicht signifikant) erhöht , im Vergleich zur DMBA-Gruppe. Die getrennte Verabreichung von KE und PE führte im Vergleich zur C-Gruppe zu einer nicht signifikanten Senkung der GSH-Spiegel um etwa 1,7 % bzw. 1,7 %.

Die Verabreichung von DMBA verringerte die SOD-Aktivität im Vergleich zur C-Gruppe signifikant um etwa 4 % (Abb. 3e). Die SOD-Aktivitäten in den Gruppen (DMBA-KE) und (DMBA-PE) waren im Vergleich zur DMBA-Gruppe signifikant um etwa 10,5 % bzw. 1,24 % erhöht. Allerdings änderte sich die SOD-Aktivität in der (DMBA-KEPE)-Gruppe im Vergleich zur DMBA-Gruppe nicht. Die getrennte Verabreichung von KE oder PE verringerte die SOD-Aktivität im Vergleich zur C-Gruppe um etwa 1,2 % (nicht signifikant) bzw. 1,78 % (signifikant).

Die DMBA-Verabreichung verringerte die t-GPx-Aktivität nicht signifikant um etwa 46,7 % im Vergleich zur C-Gruppe (Abb. 3f). Im Gegensatz dazu waren die t-GPx-Aktivitäten in den Gruppen (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE) im Vergleich zur DMBA-Gruppe signifikant um etwa 325 %, 256 % bzw. 337,3 % erhöht. Die getrennte Verabreichung von KE oder PE erhöhte die t-GPx-Aktivität nicht signifikant um etwa 10 % bzw. 3,3 % im Vergleich zur C-Gruppe.

Die Verabreichung von DMBA verringerte die GSR-Aktivität im Vergleich zur C-Gruppe hochsignifikant um etwa 54,5 % (Abb. 3g). Ratten, die nach DMBA-Verabreichung in den DMBA-KE- und DMBA-PE-Gruppen mit KE und PE behandelt wurden, zeigten im Vergleich zur DMBA-Gruppe einen hochsignifikanten Anstieg der GSR-Aktivität um etwa 120 % bzw. 60 %. Die Behandlung sowohl mit KE als auch mit PE nach DMBA-Verabreichung erhöhte in der DMBA-KEPE-Gruppe die GSR-Aktivität im Vergleich zur DMBA-Gruppe äußerst signifikant um etwa 140 %. Die getrennte Verabreichung von KE oder PE verringerte die GSR-Aktivität nicht signifikant um etwa 9 % bzw. 2,2 % im Vergleich zur C-Gruppe.

Die DMBA-Verabreichung verringerte die GST-Aktivität im Vergleich zur C-Gruppe hochsignifikant um etwa 57,8 % (Abb. 3h). Die GST-Aktivitäten in den Gruppen (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE) stiegen im Vergleich zur DMBA-Gruppe signifikant um etwa 115,8 %, 142 % bzw. 121 %. Die GST-Aktivität war nach der KE-Verabreichung um etwa 4,4 % nicht signifikant verringert, während ihre Aktivität nach der PE-Verabreichung im Vergleich zur C-Gruppe nicht signifikant um etwa 2,2 % anstieg.

Die Untersuchung der C-Gruppe ergab normale MGTs, die aus Läppchen und erweiterten Gängen bestanden. Die Läppchen sind von quaderförmigen Zellen und einer äußeren Schicht aus Myoepithelzellen ausgekleidet, und das Stroma dazwischen besteht aus faserigem Gewebe. (Abb. 4A). Die DMBA-Verabreichung ergab MGTs mit einem erweiterten Gang, der inspizierte Sekrete enthielt. Ein neoplastisches Wachstum besteht aus atypischen Epithelzellen, pleomorph mit hyperchromatischen, überlappenden Kernen (Abb. 4B). Es wird ein Adenokarzinom gefunden, das durch Schichten von Tumorzellen gekennzeichnet ist, die durch kleine zystische Räume getrennt sind. Im angrenzenden Stroma sind stark invasive Tumorzellen zu sehen. Die Behandlung mit KE nach der DMBA-Verabreichung ergab proliferierte erweiterte Brustgänge, die in das umgebende Fettgewebe eingebettet waren, ohne dass restliches Tumorgewebe identifiziert werden konnte (Abb. 4C). Die Behandlung mit PE nach DMBA-Verabreichung ergab eine lobuläre Architektur mit Schwerpunkt auf Duktalkarzinomen, bei denen die Zellen leicht pleomorph und hyperchromatisch mit einem erhöhten nukleozytoplasmatischen Verhältnis sind (Abb. 4D1, D2). Die gemeinsame Behandlung mit KE und PE nach DMBA-Verabreichung ergab MGTs mit einem Fokus auf atypische Zellen (Abb. 4E). Die Verabreichung von KE zeigte nur normale verzweigte Brustgänge mit normaler Verteilung des Fettgewebes (Abb. 4F), wohingegen die Verabreichung von PE normale Brustgänge und eine normale Verteilung von Adipozyten zeigte (Abb. 4G).

Histopathologische Untersuchung von Brustdrüsengewebe in verschiedenen untersuchten Gruppen. Die C-Gruppe (A) zeigt normales Brustdrüsengewebe. DMBA-Gruppe (B) zeigt einen erweiterten Gang, der eingesickerte Sekrete (Pfeil) und atypische Epithelzellen enthält. Die DMBA-KE-Gruppe (C) zeigt proliferierte erweiterte Brustgänge (Pfeile), die in Fettgewebe eingebettet sind und kein restliches Tumorgewebe aufweisen. Die DMBA-PE-Gruppe (D1) zeigt eine lobuläre Architektur mit einem duktalen Karzinomherd (Pfeil) und (D2) zeigt Lymphknoten mit reaktiven Veränderungen. Die DMBA-KEPE-Gruppe (E) zeigte Brustgewebe mit einem Schwerpunkt, der atypische Zellen zeigte (Pfeil). Die KE-Gruppe (F) und die PE-Gruppe (G) zeigen normale verzweigte Brustgänge im Fettgewebe (Pfeile). Abbildung 4A,B,C,D2,F,G: H- und E-Färbung × 100. Abbildung 4D1,E: H- und E-Färbung × 400.

Ansonsten zeigte die immunhistochemische Expression von ER-α in MGT-Schnitten verschiedener untersuchter Gruppen ein unterschiedliches Ausmaß an positiven und negativen Reaktionen für ER-α (Abb. 5a1 – a8). Die Kontrollgruppe (a1) zeigte eine sehr geringe Reaktion auf ER. MGT-Schnitte aus der DMBA-Gruppe (a2 und a3) zeigten eine äußerst positive Reaktion für ER mit der charakteristischen braunen Zytoplasmafärbung um die Gänge (Pfeile) und vielen metastatischen Herden, die sich innerhalb der Adipozyten bildeten (Sterne). Die DMBA-KE-Gruppe (a4) zeigte nur sehr wenige positive Reaktionen auf ER, was durch die Braunfärbung des Zytoplasmas angezeigt wurde. Dieser Abschnitt ist dem Normalen sehr ähnlich. Die DMBA-PE-Gruppe (a5) zeigte eine relativ mäßige positive Reaktion auf ER, was durch die Braunfärbung des Zytoplasmas (Pfeil) und der Metastasenherde (Stern) angezeigt wurde, wobei viele Bereiche, die behandelt zu werden schienen, normale Abschnitte zeigten (blaue Pfeile). Die DMBA-KEPE-Gruppe (a6) zeigte eine leicht positive Reaktion auf ER, was durch die Braunfärbung des Zytoplasmas (Pfeil) und winzige Metastasenherde (Stern) angezeigt wird. MGT-Abschnitte der KE- (a7) und PE-Gruppen (a8) zeigten im Gegensatz zum normalen Abschnitt eine sehr geringe Reaktion auf ER.

Mikrofotografien von ER-ir in Brustdrüsengeweben verschiedener untersuchter Gruppen. Die immunhistochemische Expression von ER-α in MGT-Schnitten zeigte ein unterschiedliches Ausmaß an positiven und negativen Reaktionen für ER-α (Abb. 5a1 – a8).

Abb. 6a1–a7 zeigt außerdem die Mikrofotografien von Caspase-3-ir in MGT-Schnitten verschiedener untersuchter Gruppen. Die Kontrollgruppe (a1) zeigte eine sehr geringe Reaktion auf Caspase-3. MGTs-Abschnitte aus der DMBA-Gruppe (a2) zeigen eine negative Reaktion für Caspase-3. Die DMBA-KE-Gruppe (a3) ​​zeigte eine starke positive Reaktion von Caspase-3 mit der charakteristischen braunen Zytoplasmafärbung um die Gänge (Pfeil) und vielen metastatischen Herden, die sich innerhalb der Adipozyten bildeten (Stern). Die DMBA-PE-Gruppe (a4) zeigte eine mäßig positive Reaktion auf Caspase-3, was durch die Braunfärbung des Zytoplasmas und der Metastasenherde (Pfeil) angezeigt wird. Die DMBA-KEPE-Gruppe (a5) zeigte eine leichte positive Reaktion auf Caspase-3, was durch die braune Färbung des Zytoplasmas (Pfeil) und winzige Metastasenherde (Stern) angezeigt wird. MGT-Abschnitte der KE- (a6) und PE- (a7) Gruppen zeigten eine relativ normale Reaktion für Caspase-3 als normaler Abschnitt.

Mikrofotografien von Caspase-3-ir in Brustdrüsengeweben verschiedener untersuchter Gruppen. Die immunhistochemische Expression von Caspase-3 in Brustdrüsengewebeschnitten zeigte ein unterschiedliches Ausmaß an positiven und negativen Reaktionen für Caspase-3 (Abb. 6a1–a7).

Ein Überblick über die Ergebnisse: Abbildung 7 zeigt die Schlussfolgerungen der Forschung.

Präsentiert die Schlussfolgerungen der Forschung als Ganzes.

Durch die Verabreichung von DMBA induzierte Brusttumoren bei Ratten ähneln morphologisch und histologisch menschlichen Brusttumoren. Daher wurden sie eingesetzt, um das chemopräventive Potenzial von Heilpflanzen und diätetischen Wirkstoffen zu untersuchen1. Die gesundheitlichen Vorteile, die dem Verzehr von Obst und Gemüse zugeschrieben werden, sind auf viele Faktoren zurückzuführen, darunter Vitamine, Mineralien, Ballaststoffe und den Gehalt an sekundären Pflanzenstoffen. Mango (Mangifera indica L.) steht im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit vieler Forscher auf der Suche nach wirksamen Antioxidantien. Verschiedene Teile der Mango, wie Stängel, Rinde, Blätter und Fruchtfleisch, sind für verschiedene biomedizinische Anwendungen bekannt, darunter antioxidative und freie Radikale abfangende, entzündungshemmende und krebsbekämpfende Wirkungen22. Wie aus unseren Daten hervorgeht, sind die antioxidativen Kapazitäten von KE und PE sehr hoch, was möglicherweise auf ihren Gehalt, insbesondere Phenole und Flavonoide, die in großen Mengen vorhanden sind, und deren Variation zurückzuführen ist. Daher wurde die aktuelle Studie entwickelt, um die antioxidativen, antiproliferativen und antitumoralen Wirkungen von PE, KE und ihrer Kombination (KEPE) auf den durch DMBA induzierten weiblichen Brusttumor der Ratte aufzudecken.

Die histopathologische Untersuchung der Brustdrüsen weiblicher Ratten nach DMBA-Gabe zeigte, dass DMBA Brustkrebs auslöste. Außerdem stellten wir in der DMBA-Gruppe im Vergleich zur C-Gruppe eine signifikante Verringerung des endgültigen Gesamtkörpergewichts mit deutlichen Erhöhungen der rechten und linken MGT-Gewichte als Prozentsatz des Körpergewichts fest. Alle diese Beobachtungen bestätigten, dass DMBA Brustkrebs verursachte.

Ansonsten bestätigten die biochemischen Daten die histologischen Ergebnisse. Die biochemischen Ergebnisse zeigten einen signifikanten Anstieg des MDA-Spiegels bei deutlichem Rückgang des GSH-Spiegels und der Aktivitäten von GSR, SOD, t-GPx und GST in MGTs in der DMBA-Gruppe. Dies weist darauf hin, dass DMBA OS verursacht hat und dies möglicherweise auf die toxischen Wirkungen von DMBA und seinen Metaboliten, einschließlich Epoxiden wie D-3,4-Dihydrodiol-1,2-epoxid, Chininen und Oxyradikalen, zurückzuführen ist. Diese freien Radikale erhöhten die Lipidperoxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren in Membranen, verursachten einen Verlust der Zellintegrität, eine erhöhte Membranpermeabilität und veränderten sowohl die Calciumhomöostase als auch das innere Membranpotential, was zum Zelltod führte23,24,25,26,27. GSH spielt eine regulatorische Rolle beim Schutz von Zellen vor zytotoxischen und krebserregenden Chemikalien, da es durch chemische und enzymatische Mechanismen als nukleophiler Fänger mehrerer Verbindungen fungiert und als Cofaktor bei der GPx-vermittelten Auslöschung von H2O225,26 fungiert. Die Verringerung von GSH nach DMBA-Verabreichung kann auf einen erhöhten Bedarf an Lipidhydroperoxid-Metabolisierung durch GPx zurückzuführen sein. Der Rückgang des GSH-Spiegels kann auch auf seine Wechselwirkung mit freien Radikalen, einschließlich 3,4-Diol-1,2-epoxid24,28,29, zurückzuführen sein. Außerdem führte die Verringerung der GSR-Aktivität, wie unsere Ergebnisse zeigen, zu einem Rückgang des GSH-Spiegels. Die Veränderungen in der Proliferationsrate von Krebszellen gehen mit Veränderungen ihrer intrazellulären GSH-Spiegel einher, und dies könnte sich folglich in ihrer antioxidativen Maschinerie widerspiegeln10. Darüber hinaus könnte die Verringerung des GSH-Spiegels mit der Induktion eines Brusttumors durch DMBA zusammenhängen, der zu einer erheblichen Blockade der GSH-Freisetzung im Darm führte30.

GSR spielt eine Schlüsselrolle bei der zellulären Abwehr gegen OS, indem es die Anreicherung von GSSG verhindert und so den Redoxzustand aufrechterhält. GSR ist auch wichtig bei der Synthese von DNA-Vorläufern und dem Protonentransport durch Membranen25,26,31. Es wird als Tumormarker bei bestimmten Krebsarten eingesetzt, beispielsweise bei Brust- und Mundkrebs32. Der Rückgang der GSR-Aktivität nach DMBA-Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Hemmung durch DMBA und/oder seine Metaboliten zurückzuführen. SOD ist die ursprüngliche Verteidigungslinie des Körpers gegen Superoxid-Anion-Radikale und gilt als das wirksamste Antioxidans33,34,35. Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass die spezifische Aktivität von SOD in der DMBA-Gruppe verringert war, was auf eine Hemmung durch DMBA oder seine Metaboliten hinweist36. Die Hemmung von SOD kann auch auf die Oxidation seines Cysteinrests durch ein Superoxidanionenradikal und/oder H2O2 zurückzuführen sein, die aus der Lipidperoxidation resultiert32. Darüber hinaus führte die Hemmung der t-GPx-Aktivität zur Akkumulation von H2O2, was zu einer SOD-Hemmung führte. Der GPx stellt die zweite Verteidigungslinie gegen Hydroperoxide dar, indem er die Reduktion von H2O2 und anderen organischen Hydroperoxiden (ROOH) in Gegenwart von GSH katalysiert. Der Rückgang der t-GPx-Aktivität in der DMBA-Gruppe könnte neben seiner Hemmung durch DMBA und seine reaktiven Metaboliten auch mit der Reduzierung von GSH zusammenhängen9. Ansonsten gilt GST als Arzneimittel-metabolisierendes Enzym und ist GSH-abhängig37, sodass der Rückgang seiner Aktivität in der DMBA-Gruppe auf einen Rückgang des GSH-Spiegels zurückzuführen sein könnte32.

Darüber hinaus haben die vorliegenden Ergebnisse gezeigt, dass die apoptotischen Marker (DNAF und Caspase-3-Aktivität) in der DMBA-Gruppe signifikant verringert waren. Dies könnte auf die Überexpression von Caspase-3-Inhibitoren und deren Überleben in Tumorzellen zurückzuführen sein. Die Verringerung der apoptotischen Marker kann auf die Herunterregulierung von Todesrezeptoren (Zelloberflächenrezeptoren und Todesdomänen) und/oder mitochondrialen Signalwegen (Bcl-2-Proteinfamilie und Cytochrom c) der Apoptose zurückzuführen sein38. Andernfalls binden aktive Metaboliten von DMBA kovalent an die DNA und bilden stabile Addukte, die zur Induktion von Mutationen in kritischen Genen und anschließend zur neoplastischen Transformation der Zielzellen führen9. Unsere Ergebnisse zeigten außerdem eine sehr geringe immunhistochemische Expression von Caspase-3 in der DMBA-Gruppe, da dieses Ergebnis durch die Verringerung der Caspase-3-Aktivität bestätigt wurde.

Andererseits deutet der signifikante Anstieg des Serum-E2-Spiegels in der DMBA-Gruppe darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen dem Serum-E2-Spiegel und der Mammakarzinogenese besteht. Die Erhöhung des E2-Spiegels stimuliert die Bildung freier Radikale wie Superoxid-Anion-Radikale, H2O2 und Chinin. Darüber hinaus wird E2 im Brustgewebe in Catecholöstrogen-3,4-Chinon umgewandelt, das mit Adenin und Guanin in der DNA reagiert und instabile Addukte bildet, die zu Brustkrebs führen können39,40. Andererseits deutet die signifikante Erhöhung der ER-α-Expression in der DMBA-Gruppe darauf hin, dass die kanzerogene Wirkung von Östrogen auch östrogenrezeptorabhängig vermittelt werden kann (Östrogenaktivität über den Östrogenrezeptor). Basierend auf diesen Ergebnissen induziert DMBA die Brustkrebsentstehung, indem es die Zellproliferation erhöht, die Apoptose unterdrückt und die Produktion freier Radikale stimuliert, die OS induzieren.

Andererseits zeigten die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass der gesamte Flavonoid- und Phenolgehalt von KE etwa 0,21 g Quercetin-Äquivalent bzw. 11,23 g Gallussäure-Äquivalent pro 100 g des getrockneten Kerns beträgt17. Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass der gesamte Flavonoid- und Phenolgehalt von PE etwa 0,08 g Quercetin-Äquivalent und 5,30 g Gallussäure-Äquivalent pro 100 g getrockneter Schale beträgt. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse der HPLC-Analyse von PE das Vorkommen von Chlorogensäure, 3,4-Dicaffeoylchininsäure, Gallussäure, Kaffeesäure und Catechin. Frühere Studien haben außerdem gezeigt, dass PE Protocatechinsäure, P-Cumarsäure, Ellagsäure, Mangiferin, Quercetin, Rhamnetin, Kaempferol und die damit verbundenen Konjugate enthält23. Zu diesen Konjugaten gehören Mangiferingallat, Isomangiferin, Isomangiferingallat, Quercetin-3-O-Galactosid, Quercetin-3-O-Glucosid, Quercetin-3-O-Xylosid, Quercetin-3-O-Arabinopyranosid, Quercetin-3-O-Arabinofuranosid und Kaempferol 3-O -Glucosid und Rhamnetin 3-O-Galactosid/Glucosid18. Darüber hinaus enthält PE erhebliche Mengen an Carotinoiden, Vitamin C, Vitamin E und Anthocyanen19. Alle diese Verbindungen in PE und KE haben antioxidative, entzündungshemmende und krebsbekämpfende Wirkungen19,22. Folglich zeigten unsere Ergebnisse, dass KE und PE hohe antioxidative Kapazitäten haben, die 280,8 bzw. 88,23 mg Ascorbinsäureäquivalent pro 100 g getrockneter Kerne und Schalen entsprechen. Unsere Ergebnisse stimmen mit früheren Studien überein, die zeigten, dass die antioxidative Aktivität vieler Früchte wie Mango, Granatapfel und Carica-Papaya-Linn mit Phenolen, Flavonoiden, Carotinoiden sowie den Vitaminen E und C zusammenhängt1,9,10,15. Wobei die antioxidative Aktivität von Phenol- und Flavonoidverbindungen möglicherweise auf der Reaktivität der Phenoleinheit und ihrer Fähigkeit beruht, freie Radikale wie DPPH-Radikale, Hydroxylradikale und Alkylradikale über Wasserstoff oder Elektronenabgabe abzufangen24,25,26. Daher zeigte die Behandlung von Ratten mit PE, KE oder KEPE eine Abschwächung der durch DMBA induzierten Brustkarzinogenese, wie in allen Ergebnissen gezeigt. Die histopathologischen Ergebnisse zeigten unterschiedliche Morphologien der Tumorzellen, da die Gewebe eine leichte duktale Proliferation aufwiesen. Außerdem war das endgültige Gesamtkörpergewicht der Ratten signifikant erhöht, während das Gewicht der rechten MGTs und linken MGTs verringert war. Daher war der prozentuale Anteil der MGTs am Körpergewicht im Vergleich zur DMBA-Gruppe verringert. Dies hängt möglicherweise mit der Schutzwirkung verschiedener PE-, KE- und KEPE-Inhalte zusammen, insbesondere Phenole und Flavonoide, einschließlich Chlorogensäure, 3,4-Dicaffeoylchininsäure, Gallussäure, Kaffeesäure, Catechin, Protocatechinsäure und P-Cumarsäure , Ellagsäure, Mangiferin, Quercetin, Rhamnetin, Kaempferol und ihre verwandten Konjugate. Frühere Studien haben gezeigt, dass diese Verbindungen antioxidative, antiproliferative, proapoptotische und antiöstrogene Eigenschaften haben1,13,14,21,26. Außerdem bestätigten unsere Ergebnisse die vorherigen Ergebnisse, bei denen KE, PE und KEPE zeigten, dass sie antiproliferative, proapoptotische, antiöstrogene und antioxidative Eigenschaften haben, wie unten erläutert.

Die vorliegenden Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung von Ratten mit PE, KE oder KEPE nach DMBA-Verabreichung die ER-α-Expression und den Serum-E2-Spiegel im Vergleich zur DMBA-Gruppe verringerte. Die Verringerung des Serum-E2-Spiegels kann mit der Wirkung der Inhaltsstoffe dieser Extrakte zusammenhängen, darunter Phytosterole, Phytoöstrogene sowie verschiedene Phenol- und Flavonoidverbindungen. Diese Verbindungen können die Rezeptorfunktion blockieren oder den endogenen Östrogenspiegel durch Hemmung seiner Biosynthese drastisch senken. Frühere Studien haben gezeigt, dass im KE vorhandene Phytosterole eine potenzielle Rolle bei der Abschwächung der Steroidbiosynthese spielen, indem sie den Serumcholesterinspiegel senken41,42,43,44,45,46 und die Aromatase-Expression herunterregulieren. Auch Flavonoide wie Quercetin hemmen die Aromatase47. Darüber hinaus verringern oder verhindern Flavonoide und Phytoöstrogene die Zellproliferation, da sie als Agonisten der ER-β-abhängigen proapoptotischen Signalübertragung und als Antagonisten von ER-α wirken, die schnelle Reaktionen hervorrufen. Außerdem beeinträchtigen Quercetin und Naringenin die ER-α-vermittelte schnelle Aktivierung von Signalkinasen [extrazelluläre signalregulierte Kinase/Mitogen-aktivierte Proteinkinase) und Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B)] und die Cyclin-D1-Transkription (Cyclin D1 ist ein erforderliches Protein). für das Fortschreiten), beide wichtig für die Zellproliferation. Darüber hinaus erhöhen sie die Apoptose, da sie in Gegenwart von ER-β als E2-Mimetika wirken und die schnelle Phosphorylierung von Protein P38/Mitogen-aktivierter Kinase und damit die Induktion einer proapoptotischen Kaskade (als Caspase-3-Aktivierung) schnell aktivieren. und Zellen zur Apoptose treiben. Im Gegensatz dazu verschonen sie normale Zellen durch verschiedene Mechanismen, zu denen die Verringerung von ROS, die Regulierung der Hitzeschockproteinexpression, die Modulation des Signalwegs und die Freisetzung von Cytochrom c mit anschließender Aktivierung von Caspase-9 und Caspase-348 gehören können. Ansonsten ist Ellagsäure (als Bestandteil von Mangoextrakten) ein natürlicher selektiver ER-α- und ER-β-Ligand, der selektive Östrogenrezeptor-Modulatoreigenschaften aufweist 49. Darüber hinaus unterdrückte die Behandlung mit PE, KE oder KEPE nach DMBA-Verabreichung die Proliferation von Brustkrebs durch Aktivierung der apoptotischen Wege (wie durch die Erhöhung der Caspase-3-Aktivitäten, des DNAF und der Caspase-3-Expression gezeigt) und verringerte folglich den Anteil transformierter Brustkrebszellen. Dies weist darauf hin, dass die zuvor erwähnten Inhalte dieser Extrakte eine wichtige Rolle bei der Induktion der Apoptose spielten. Unsere Ergebnisse stimmen mit früheren Ergebnissen überein18, die zeigten, dass in PE, KE oder KEPE vorhandene Phenolsäuren wie Hydroxyzimtsäuren, einschließlich Kaffeesäure und 3,4-Dicaffeoylchininsäure, eine direkte Antikrebswirkung ausüben, indem sie Apoptose über das Fas/FasL-System induzieren , was das Verhältnis der Bax:Bcl2-Proteinexpression erhöht und die Spaltung von Procaspase-3 in aktive Caspase-350 induziert. Hydroxybenzoesäuren wie Gallussäure und Ellagsäure induzieren Apoptose, indem sie reaktive Sauerstoffspezies erhöhen, die Matrix-Metalloproteinase stören und Caspase-39 aktivieren. Mangiferin, das in Mangos vorkommt, hemmt die Zellproliferation und Metastasierungsfähigkeit in Brustkrebszellen, indem es die Aktivierung des β-Catenin-Signalwegs hemmt, die Expression von Matrix-Metalloproteinase-7, -9 und Vimentin senkt und die Umkehrung der Epithel- mesenchymaler Übergang51,52. Darüber hinaus verleihen Phytoöstrogene in KE, PE und KEPE sowie deren Derivate ihre Antikrebswirkung durch einen Zellzyklusstopp und eine Hemmung der Aktivitäten bestimmter P450-Isozyme wie CYP1A1, die an der Aktivierung von Karzinogenen beteiligt sind.

Andererseits reduzierte die Behandlung mit KE, PE oder KEPE nach DMBA-Verabreichung das OS, die Lipidperoxidation und die durch DMBA und seine Metaboliten verursachten Brustschäden. Wie aus den vorliegenden Ergebnissen hervorgeht, sanken die MDA-Spiegel, während die GSH-Spiegel und die Aktivitäten von SOD, GPx, GSR und GST im Vergleich zur DMBA-Gruppe erhöht waren. Die Verringerung des OS kann mit der antioxidativen Wirkung der PE- und KE-Inhalte, einschließlich verschiedener Phenol-, Flavonoid- und anderer zuvor erwähnter Verbindungen, zusammenhängen. Diese Verbindungen fingen die Superoxid-Anionenradikale ab, verringerten die Geschwindigkeit der Hydroxylbildung und unterdrückten freie Radikale, was zu einer Verringerung reaktiver Sauerstoffspezies und der MDA-Bildung führte. Phenolsäuren zeichnen sich außerdem durch Elektronendonoreigenschaften aus, die zur Neutralisierung freier Radikale und zur Bildung stabiler Produkte führen, die die Radikalkettenreaktionen beenden9. Ebenso könnten KE- und PE-Behandlungen möglicherweise das Antioxidationssystem modulieren, das das Peroxid zersetzen könnte, und so Schutz vor Lipidperoxidation bieten. Ein signifikanter Anstieg von GSH bei den Ratten, die nach DMBA-Verabreichung mit PE oder KE behandelt wurden, im Vergleich zur DMBA-Gruppe kann mit den Wirkungen von Flavonoiden (Quercetin, Kaempferol, Rhamnetin und ihre verwandten Konjugate) und Ellagsäure in PE zusammenhängen, die die Wirkung verstärken Expression von γ-Glutamylcysteinsynthetase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym der GSH-Synthese 9. Darüber hinaus stimulieren Phytosterole in KE, wie Campesterol, β-Sitosterol, ∆-Avenasterol und Stigmasterol, insbesondere die Aktivität antioxidativer Enzyme SOD und GPx53.

Ansonsten zeigten unsere Ergebnisse, dass die Behandlung mit KE und PE in Kombination (KEPE) nach DMBA-Gabe zu einem moderaten Ergebnis zwischen KE und PE führte. Daher schlugen wir vor, dass die antioxidative Wirkung einiger Phenolverbindungen in PE die Wirkung derjenigen in KE neutralisiert oder antagonisiert. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass sowohl KE als auch PE Chlorogensäure, Kaffeesäure, 3,4-Dicaffeoylchinasäure, Gallussäure, Ellagsäure, Quercetin und Mangiferin enthalten. Die Kombinationsbehandlung (KEPE) führte also zu einem Anstieg der Konzentration dieser Phenole und ihrer Anreicherung im Körper der Ratte, was bei längerer Gabe zu Nebenwirkungen führen kann10,18.

Andererseits zeigte die getrennte Verabreichung von KE und PE an gesunde Ratten über einen Zeitraum von 4 Wochen nicht signifikante Veränderungen (eine Zunahme oder Abnahme) bei den meisten Markern (OS und Apoptose). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der histopathologischen Untersuchung und der immunhistochemischen Expression von Caspase-3 und ER-α im Vergleich zur C-Gruppe. Das bedeutet, dass KE und PE für gesunde Ratten ungiftig sind.

Mangoextrakte (PE, KE und KEPE) bekämpften durch DMBA verursachten Brustkrebs über verschiedene Mechanismen. Diese Extrakte haben eine starke antioxidative Wirkung, indem sie das OS reduzieren (verringerte MDA-Spiegel und Wiederherstellung des antioxidativen Status). Außerdem haben sie eine antiproliferative und proapoptotische Wirkung, da sie die Caspase-3-Aktivität, DNAF und die Caspase-3-Expression erhöhen. Darüber hinaus haben diese Extrakte eine antiöstrogene Wirkung, indem sie den Serum-E2-Spiegel senken und als selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren wirken. Die vorteilhaften Wirkungen von KE und PE können auf die Wirkung ihrer Inhaltsstoffe zurückzuführen sein, insbesondere auf Phenol- und Flavonoidverbindungen, die in großen Mengen vorhanden sind. Darüber hinaus enthält KE Phytosterin. Mangoschalen und -kerne müssen als Quelle für Phenol- und Flavonoidverbindungen (und Phytosterol im Fall von KE) verwendet werden. Die alleinige Verabreichung von KE, PE oder KEPE hat keine Nebenwirkungen. KE, PE und KEPE haben jeweils eine therapeutische Wirkung gegen DMBA-induzierte Brusttumoren. Daher können sie einen erheblichen Einfluss auf die pharmakologische Wirkung haben.

5, 5'-Dithio (bis)-2-nitrobenzoesäure, D, Triton-X-100, SOD, 1, 1, 3, 3-Tetramethoxypropan, GSH, oxidiertes Glutathion (GSSG), Trisma-Base und Nicotinamid Adenindinukleotidphosphathydrogen (NADPH) und Rinderserumalbumin wurden von Sigma Chemical Company (St. Louis, MO, USA) bezogen. Perchlorsäure, P-Nitrobenzylchlorid und Diethylentriaminpentaessigsäure wurden von Merck Ltd. bezogen. Dimethylsulfoxid wurde von Fluka bezogen. Diphenylamin wurde von Avocado gekauft. ELISA-Kits (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) zur Bestimmung von Caspase-3 und E2 wurden von Glory Science Company (Del Rio, USA) bzw. Calbiotech Company (Austin, USA) bezogen. Alle anderen Kits und Chemikalien wurden von Biodiagnostic Company (Kairo, Ägypten) bezogen.

Mangofrüchte (Mangifera indica Linn cv. Hagar, Familie Anacardiceae) wurden vom lokalen Markt in Alexandria, Ägypten, bezogen. Mangoschale wurde durch manuelles Entfernen der Schale und des essbaren Fruchtfleisches vom Samenkern mit einem Küchenschäler und einem Löffel gewonnen. PE wurde wie in18,51 beschrieben hergestellt. Die Schalen wurden 2 Tage lang luftgetrocknet, dann pulverisiert und mit 80 % Ethanol im Verhältnis 1:5 (Gew./Vol.) durch Ultraschallbehandlung 3 Tage lang bei 25 °C extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei 40 °C bis zur Trockne konzentriert. Anschließend wurde der konzentrierte Extrakt lyophilisiert, um einen pulverförmigen Extrakt (PE) zu erhalten. PE wurde in 0,6 % Dimethylsulfoxid als sichere Konzentration gelöst {DMSO: ungiftig unter 10 % (v/v) und LD50, oral, Ratte, 14.500 mg/kg}54,55 und bis dahin in einer dunklen Flasche bei 4 °C gelagert gebraucht. KE wurde wie von Abu Bakar et al.52 beschrieben hergestellt. Der Mangokern wurde von der Frucht getrennt und in kleine Stücke geschnitten, die weiter gewürfelt und an der Sonne getrocknet wurden. Die getrockneten Proben wurden mit einer Trockenmühle zu einem feinen Pulver gemahlen. Das Kernpulver wurde mit absolutem Ethanol im Verhältnis 1:5 (Gew./Vol.) extrahiert und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bis zur Trockne eingeengt. Der konzentrierte Extrakt wurde in 0,6 % Dimethylsulfoxid bis zur gewünschten Konzentration gelöst54,55 und in einer dunklen Flasche bei 4 °C gelagert.

Die Polyphenolverbindungen jedes Extrakts wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) getrennt, da 20 µl von jedem PE oder KE mit einer Eclipse XDB C18-Säule (5 µm, 4,6 x 150 mm) unter Verwendung einer mobilen Phase, bestehend aus 1 % (v/v) Ameisensäure in wässriger Lösung: Acetonitril: 2-Propanol (70:22:8), pH 2,5, bei 30 °C, Durchflussrate 0,75 ml/min und UV-Detektion bei 320 nm (Agilent Technologies 1200S, Deutschland). ).

Es wurde in mg/ml von jedem PE und KE als Quercetin-Äquivalent unter Verwendung von Quercetin als Standard57 bestimmt.

Sie wurde in mg/ml PE oder KE als mg-Ascorbinsäure-Äquivalente nach der Phosphomolybdän-Methode unter Verwendung von Ascorbinsäure als Standard58 ermittelt.

Dieses Studienprotokoll wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee der Universität Alexandria überprüft und genehmigt. Das Experiment entsprach den „Empfehlungen für den Umgang mit Labortieren für die biomedizinische Forschung“ und entsprach den Vorschriften des Ausschusses für Sicherheit und ethischen Umgang mit Laborexperimenten an der ALEXU. Tierstudien wurden gemäß den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt und stehen im Einklang mit der Helsinki-Erklärung von 1964 und ihren späteren Änderungen oder vergleichbaren ethischen Standards59.

84 gesunde erwachsene weibliche Sprague-Dawley-Ratten (40 Tage alt und 140–150 g schwer) wurden von der medizinischen Fakultät der Universität Alexandria, Ägypten, bezogen. Alle Ratten wurden auf ihren Gesundheitszustand untersucht und vor der Handhabung zehn Tage lang bei geeigneten Umgebungsbedingungen mit einer Temperatur von 25 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 50 % mit einer 12-stündigen Licht-/Dunkel-Photoperiode gehalten. Die Tiere wurden dann in Polypropylenkäfigen (sechs Tiere pro Käfig) untergebracht, die mit Metallgittern bedeckt waren, und hatten während der gesamten Studie freien Zugang zu einer Standardnahrung (Nagetierfutter) und Leitungswasser. Alle Tiere wurden täglich auf abnormale Anzeichen beobachtet.

Bei Ratten wurde ein Brustdrüsenkarzinom durch eine einzelne intragastrische DMBA-Dosis mittels oraler Sondenernährung induziert (80 mg gelöst in 4 ml Sesamöl/kg Körpermasse (bm) Ratte60). Nach der DMBA-Verabreichung wurden die weiblichen Ratten wöchentlich auf die Entwicklung von Brusttumoren abgetastet . Brusttumoren wurden mit einem Messschieber in mm (Länge × Breite) gemessen. Brusttumoren konnten mit einem Durchmesser von ≥ 5 mm identifiziert werden (5–9 Wochen nach der DMBA-Verabreichung).

Nach der Akklimatisierung wurden die Ratten in sieben Gruppen zu je zwölf Ratten eingeteilt. Abbildung 8 zeigt den Versuchsaufbau. Schein-Kontrollgruppe (C): Den Ratten wurde eine einzelne orale Dosis von 4 ml Sesamöl/kg KG über eine orale Sonde verabreicht. DMBA-Gruppe: Den Ratten wurde DMBA verabreicht, um wie bereits erwähnt ein Brustdrüsenkarzinom zu induzieren. (DMBA-KE)- und (DMBA-PE)-Gruppen: Den Ratten wurde DMBA wie zuvor erwähnt verabreicht. Nach der neunten Woche der Induktion eines Brustdrüsenkarzinoms wurden den Ratten in der Gruppe (DMBA-KE) 4 Wochen lang 2 g KE/kg KG/Tag oral verabreicht61, während dies bei den Ratten in der Gruppe (DMBA-PE) der Fall war oral verabreicht mit 500 mg PE/kg KG/Tag über 4 Wochen62. (DMBA-KEPE)-Gruppe: Den Ratten wurde DMBA verabreicht. Nach der neunten Woche der Induktion eines Brustdrüsenkarzinoms wurde den Ratten dann oral sowohl KE als auch PE in den gleichen zuvor genannten Dosen verabreicht. KE- und PE-Gruppen: Den gesunden Ratten wurden 4 Wochen lang die gleichen Dosen KE bzw. PE oral verabreicht. Am Ende des Versuchszeitraums wurde die Fütterung 12 Stunden vor der Tötung gestoppt. Kohlendioxidgas wurde verwendet, um Ratten für die Sektion zu betäuben. Blutproben wurden in gelbeschichteten Röhrchen gesammelt und zur Gerinnung 15 Minuten lang bei 25 °C aufbewahrt, 20 Minuten lang bei 3000 U/min bei 25 °C zentrifugiert, um das Serum abzutrennen, und bis zur Verwendung zur Bestimmung von E2 bei –80 °C gelagert Ebene. Auch nach dem Opfern der Ratten; Das Brustdrüsengewebe wurde sofort entfernt und kleine Teile bis zu 18 Stunden lang in 10 % gepuffertem Formalin fixiert und anschließend zur histopathologischen und immunhistochemischen Untersuchung in Paraffin eingebettet. Die verbleibenden Gewebe wurden zweimal mit eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, auf das Filterpapier getupft, getrocknet, gewogen, in zwei Teile geteilt und bis zur Verwendung für die weitere Analyse bei –80 °C aufbewahrt. Der erste Teil wurde zur Bestimmung der DNAF-, Caspase-3-, GPx- und GSR-Aktivitäten verwendet. Der zweite Teil wurde in 0,1 M kalter Natriumphosphat-Puffersalzlösung, pH 7,4 (1:5, w/v), unter Verwendung eines Teflonglas-Homogenisators bei 4 °C homogenisiert. Das Homogenat wurde 20 Minuten lang bei 7000 U/min (Hettich EBA12 Deutschland) und bei 4 °C zentrifugiert und der Überstand (Cytosolextrakt) zur Bestimmung der Lipidperoxidation, des Proteingehalts, der GSH-, GST- und SOD-Aktivitäten bei -80 °C gelagert . Alle Verfahren wurden bei 4 °C durchgeführt.

Versuchsaufbau und Tiergruppen. Die Ratten wurden in sieben Gruppen zu je zwölf Ratten eingeteilt. Schein-Kontrollgruppe (C): Den Ratten wurde eine einzelne orale Dosis von 4 ml Sesamöl/kg KG über eine orale Sonde verabreicht. DMBA-Gruppe: Den Ratten wurde DMBA verabreicht, um ein Brustdrüsenkarzinom zu induzieren. (DMBA-KE), (DMBA-PE) und (DMBA-KEPE) Gruppen: Den Ratten wurde DMBA verabreicht. Dann, nach der neunten Woche der Induktion eines Brustdrüsenkarzinoms, wurden die Ratten vier Wochen lang mit KE, PE bzw. (KE und PE) behandelt. KE- und PE-Gruppen: Den gesunden Ratten wurde 4 Wochen lang oral KE bzw. PE verabreicht.

Das Gesamtprotein wurde nach der Methode von Tsuyosh und James63 bestimmt.

Der Caspase-3-Spiegel wurde mit einem Doppelantikörper-Sandwich-ELISA-Kit64 bestimmt. Das Brustdrüsengewebe wurde in vier Volumina phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH = 7,4, homogenisiert. Das Homogenat wurde 20 Minuten lang bei 4 °C und 7000 U/min zentrifugiert und der Überstand für den Enzymtest verwendet. Die Caspase-3-Aktivität wurde als ng/mg Protein ausgedrückt.

Der Prozentsatz an DNAF im Brustdrüsengewebe wurde spektrophotometrisch unter Verwendung von Diphenylamin65 bestimmt.

Es wurde mit einem ELISA-Kit66 bestimmt und seine Konzentration wurde in pg/ml ausgedrückt.

Der Malondialdehyd (MDA)-Gehalt, das Hauptprodukt der Lipidperoxidation, wurde im Zytosolextrakt wie von Ohkawa et al.67 beschrieben bestimmt. MDA wird als nmol MDA/g Feuchtgewebe ausgedrückt.

Die Bestimmung erfolgte im deproteinisierten Zytosolextrakt, wie von Ellman68 beschrieben. GSH wird in mg/g Feuchtgewebe ausgedrückt.

Die Cu-Zn-SOD-Aktivität im Zytosolextrakt wurde wie von Marklund und Marklund69 beschrieben bestimmt. Die Einheit der Enzymaktivität wurde als die Enzymmenge definiert, die die Autoxidationsrate von Pyrogallol unter Standardbedingungen um 50 % hemmt, und wird in U/mg Protein/min ausgedrückt.

MGTs wurden in 0,05 M Kaliumphosphatpuffer (1:4, w/v) mit 1,15 % KCl (pH 7,6) homogenisiert. Das Homogenat wurde 20 Minuten lang bei 3200 g und 4 °C zentrifugiert. Die Aktivität von t-GPx wurde im Überstand bei 37 °C unter Verwendung von Cumolhydroperoxid als Substrat70 bestimmt. Die spezifische Aktivität wird als µg verbrauchtes GSH/mg Protein/min ausgedrückt.

MGTs wurden in 0,05 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,2 (1:10, w/v) homogenisiert und 20 Minuten bei 3200 g und 4 °C zentrifugiert. Die GSR-Aktivität wurde im Überstand bestimmt, indem die Oxidation von NADPH zu Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP+) während der Reduktion von GSSG71 verfolgt wurde. Die GSR-Aktivität wird als μmol/min/mg Protein ausgedrückt.

GST im Zytosolextrakt wurde spektrophotometrisch gemessen, wobei p-Nitrobenzylchlorid in 95 % Ethanol als Substrat verwendet wurde72. Die spezifische Aktivität von GSTs wird in nmol/min/mg Protein ausgedrückt.

MGTs wurden fixiert, verarbeitet und in Paraffinwachs eingebettet. Schnitte mit einer Dicke von 5 μm wurden geschnitten und mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt.

Die Durchführung erfolgte nach der Methode von Marchal et al.73. Die Schnitte (5 μm dick) wurden behandelt, um die endogene Peroxidaseaktivität und unspezifische Bindung zu blockieren. Anschließend wurden die Schnitte mit einem monoklonalen Antikörper gegen Caspase-3, dem monoklonalen Caspase-3-Antikörper der Maus [(CPP32) Ab-3 (Klon 3CSP03, NeoMarkers)] 1 Stunde lang bei 37 °C in einer feuchten Kammer inkubiert und dann eingespült phosphatgepufferte Kochsalzlösung. Dann wurde 3,3'-Diaminobenzidintetrachlorid 10 Minuten lang zugegeben, mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und dann wurde die immunhistochemische Technik mit einem DAB-Kit (DAKO) 5 Minuten lang abgeschlossen. Die nukleare Gegenfärbung wurde mit 1/2 verdünntem Harris-Hämatoxylin durchgeführt und montiert.

Die Durchführung erfolgte nach der Methode von Katoh et al.74.

Der immunhistochemische Nachweis von ER-α erfolgte als Caspase-3, die primären Antikörper von Caspase-3 wurden jedoch durch den Östrogenrezeptor (ER)-Antikörper ersetzt.

Quantitative Daten wurden anhand des Mittelwerts und der Standardabweichung für normalverteilte Daten beschrieben, während abnormal verteilte Daten anhand des Medians, Minimums und Maximums ausgedrückt wurden. Für normalverteilte Daten wurde der Vergleich zwischen verschiedenen Gruppen mithilfe des F-Tests (ANOVA) und des Post-Hoc-Tests (Scheffe) für den paarweisen Vergleich analysiert. Signifikanztestergebnisse werden als zweiseitige Wahrscheinlichkeiten angegeben. Die Signifikanz der erzielten Ergebnisse wurde auf 5 % geschätzt. Alle statistischen Analysen wurden mit der Statistiksoftware IBM SPSS-Softwarepaket, Version 20.0, durchgeführt.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel enthalten.

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Abteilung für Biochemie, Fakultät für Naturwissenschaften, Universität Alexandria, Alexandria, 21511, Ägypten

Nadia Z. Shaban & Fatma H. ​​​​El-Rashidy

Chemieabteilung, Fakultät für Naturwissenschaften, Universität Damanhour, Damanhour, Ägypten

Amany H. Adam, Doha M. Beltagy und Alaa E. Ali

Abteilung für Endokrinologie, Abteilung für Innere Medizin, Medizinische Fakultät, Universität Alexandria, Alexandria, Ägypten

Ahmed A. Abde-Alaziz

Abteilung für Pathologie, Medizinische Fakultät, Universität Alexandria, Alexandria, Ägypten

Iman M. Talaat

Abteilung für klinische Wissenschaften, College of Medicine, Universität Sharjah, Sharjah, Vereinigte Arabische Emirate

Iman M. Talaat

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NZS plante, organisierte, anerkannte die Studie und beteiligte sich an der Überwachung des biochemischen Experiments. Sie schrieb auch das Manuskript und erhielt die Genehmigung dafür. FHEl-R. beteiligte sich an der Aufsicht des biochemischen Experiments. AH war maßgeblich an der Konzeption, Organisation und Durchführung der Studie sowie an der Erstellung und Auswertung des Berichts beteiligt. Sie schloss die Versuchsphase ab, führte die statistische Analyse durch und erstellte die Zahlen. DME war an der Überwachung des biochemischen Experiments beteiligt. AAAA präsentierte die Erstellung, Überarbeitung und Genehmigung des Manuskripts. IMT beteiligte sich an der histologischen Untersuchungsüberwachung. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Nadia Z. Shaban.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Shaban, NZ, El-Rashidy, FH, Adam, AH et al. Antikrebswirkung von Mangoschalen- und Samenkernextrakten (Mangifera indica L.) gegen die durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen induzierte Brustkarzinogenese bei weiblichen Ratten. Sci Rep 13, 7703 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34626-6

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Eingegangen: 25. Dezember 2022

Angenommen: 04. Mai 2023

Veröffentlicht: 11. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34626-6

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